En 1841, ante la situación militar con nuestro vecino del Norte, Villamil se reintegró al mando militar, actuando por siete meses como Primer Edecán del General en Jefe del Ejército, General Juan José Flores; en la segunda campaña de Pasto de ese año; en esta  confrontación participa en las acciones de Tangua y Buesaco y fue enviado a Popayán  en una difícil misión ante el General colombiano José María Obando que desempeñó a satisfacción del Presidente.

Luego de esto, tiene que regresar a las islas para resolver los problemas de Floreana suscitados por la sublevación contra la autoridad y tiene que realizar reasentamientos para seguridad de los colonos.

Aprovecha el viaje para hacer nuevas exploraciones en busca de bancos de sal, de carbón y de guano y empieza a concebir la formación de una flota ballenera que explotara ese recurso para beneficio del país, ya que esa activa industria que florecía en el archipiélago era realizada por naves extranjeras y el Ecuador no se aprovechaba  en nada de ella.
Luego de la aprobación de la Constitución de 1843, llamada "Carta de la Esclavitud porque en ella se imponían según los opositores, prácticas dictatoriales en el sistema democrático, se distancia de su amigo Flores y en marzo de 1845 participa en la  revolución liberal contra el Presidente. Interviene en el enfrentamiento de "La Elvira" como Jefe de Estado Mayor del Ejército de la Segunda División y el 5 de junio de ese
año es ascendido a General y nombrado Comandante General de la Primera División va en comisión especial a Riobamba y Cuenca. Fue parte de la convención que se realizó en Cuenca desde octubre de 1845, en la cual sólo luego de repetidos escrutinios fue elegido como presidente Don Vicente Ramón Roca, con las dos terceras partes
de la votación como mandaba la Constitución.

Cuando Flores desconoció los tratados de "La Virginia" y pretendía, con el apoyo de otros países, organizar una invasión a nuestras costas para volver a la presidencia, el General Villamil fue enviado como Jefe de Operaciones a Manabí para preparar la defensa.

En mayo de 1849 hizo uso de las letras de retiro, su intención era salir definitivamente del servicio activo; entonces ejerció las funciones de Contador Mayor de la Provincia del Guayas desde enero de 1850, pero sólo hasta julio de 1851, cuando es reintegrado al servicio activo luego de que el General José María Urbina asumiera el poder.

Una gran insurrección ocurrió en los cuarteles de Guayaquil y Urbina fue proclamado Jefe Supremo de la República. Según Destruge: "El mismo día 17, dictó un decreto nombrando ministro general para el despacho de las diversas ramas administrativas al general José María Villamil; comenzó la organización del ejército; derogó el decreto del 25 de abril que borraba del escalafón militar a ciento sesenta y tres individuos entre generales, jefes y oficiales y dictó otras varias disposiciones".

La sublevación contra el Presidente Noboa tenía varias razones además del malestar militar por el decreto mencionado, se lo acusaba de apoyar el regreso del General Flores, acoger a los jesuitas expulsados de Nueva Granada y en fin, de traicionar al movimiento liberal de marzo de 1845. Noboa fue apresado y desterrado al Perú.

Villamil se sentía orgulloso de su participación en este gobierno; en su hoja de vida de servicio militar él describe al proceso de cambios liberales que se dio en ese gobierno, como la "gloriosa transformación".

En efecto, a escasos ocho días de asumido el Mando Supremo, el 25 de julio de 1851, Villamil firmó con el Jefe de Estado, el famoso Decreto de Manumisión de los Esclavos, por medio del cual se procuraban los fondos de las rentas del impuesto a la pólvora para uso exclusivo de liberar a los hombres y mujeres que aún permanecían esclavizados en el país.

Se creó en cada provincia una Junta "Protectora a la libertad de Esclavos", conformada por las principales autoridades y "cuatro ciudadanos de conocidos sentimientos filantrópicos, los mismos que deberán ser nombrados por el Concejo Municipal de la capital de la provincia", para que supervisaran el cumplimiento del decreto.

En esta administración Villamil fue Ministro General, primero; luego, desde octubre de 1851, Ministro de Relaciones Exteriores, despachando además en ocasiones el del Interior y en 1852, al existir el riesgo de guerra con el Perú, por el apoyo que el gobierno de ese país le daba al General Flores, ejerció como Ministro de Guerra y ‘arma colocándose personalmente al mando de los preparativos en la frontera Sur.

Amainado el peligro de una invasión desde el Perú, el Gobierno se preocupó por los rumores de que Flores habría ido a California para organizar una nueva expedición invasora y decidió enviar al General Villamil como Encargado de Negocios a los Estados Unidos para prevenir el apoyo que le pudiera dar el Gobierno de ese país al inquieto ex Presidente.

Villamil llegó a Washington en junio de 1853 y en su primera comunicación al Ministro de Relaciones Exteriores se advierte lo que sería el punto focal de su gestión, cuando relata que en su viaje desde Nueva Orleans a la Capital había pasado por varios estados del Sur y del Oeste de la Unión; "hallándome en contacto con muchos de los más influyentes hombres de dichos Estados Sud y Oeste, he tenido ocasión de descubrir el pensamiento dominante del día. Este pensamiento se dirige al "Amazonas".

Así lo demuestran sus cartas al Secretario de Estado refiriéndole anuncios de invasión al Ecuador en el "Sun" de Baltimore y en el "Herald" que fueron contestados por el Secretario norteamericano asegurándole que el Gobierno había dado órdenes a las autoridades de Alta California para que impidan tal expedición.

Sin embargo, en una comunicación que envía desde Nueva York en octubre de 1853 al señor Francisco Pablo Ycaza, Encargado de Negocios ecuatorianos ante el Gobierno del Perú, le explica con claro entendimiento del sistema de Gobierno de la Unión Americana en esa época y demostración de su alto sentido patriótico: "El Ecuador no debe buscar su seguridad en nadie.

La tiene en sus manos: en el valor de sus hijos. Del Gobierno de este país muy poco puedo esperar. Aquí no manda el Gobierno sino el pueblo y digan lo que digan las leyes si efectivamente hay en California hombres que quieran asociarse a Flores, ni los legisladores, ni las leyes, ni el gobierno, ni sus agentes podrán cortarlo. Que el Ecuador esté siempre listo y en esto está su seguridad"